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Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR) ist essentiell für die Pathogenese der PAH

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    Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR) ist essentiell für die Pathogenese der PAH

    Es wird angenommen, dass Entzündungssignale entscheidend für die Pathogenese (Entstehung und Entwicklung) der PAH sind; der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch noch weitgehend unbekannt. In dieser Studie zeigen wir, dass AHR einen kausalen Beitrag zur Pathogenese der PAH leistet, indem sie eine fokale Entzündungsreaktion in der Lunge aktiviert und die Infiltration von Immunzellen aus dem Knochenmark fördert. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass PAH-Patienten mit höherer AHR-Agonisten-Aktivität in Seren anfälliger für schwere klinische Ereignisse sind als solche mit geringerer Aktivität. Da die konventionelle Therapie der pulmonalen Hypertonie, die auf die Vasodilatation der Lungenarterie abzielt, bei schwerer PAH nur begrenzt wirksam ist, stellt der AHR-Signalweg ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für PAH dar. Darüber hinaus stellt die agonistische Aktivität der AHR im Serum einen Biomarker für PAH dar.
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    AHR transloziert (verlagert) nach der Bindung an seinen Agonisten vom Zytoplasma in den Zellkern und aktiviert die Transkription seiner Zielgene. Um die Beteiligung von AHR an der Pathogenese von PAH beim Menschen zu untersuchen, führten wir einen AHR-Luciferase-Reporter-Assay mit den Seren von PAH-Patienten und gesunden Probanden (HV) durch. Die AHR-agonistische (AHR-Luc) Aktivität war bei Patienten mit PAH signifikant höher als bei HV. Interessanterweise war die AHR-Luc-Aktivität bei Patienten mit schwerer PAH (Funktionsklasse 3 und 4 der Weltgesundheitsorganisation [WHO]) signifikant höher als bei Patienten mit leichter PAH (Funktionsklasse 1 und 2 der WHO). Darüber hinaus waren Patienten mit höherer AHR-Luc-Aktivität signifikant häufiger von schwerwiegenden klinischen Ereignissen wie Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung wegen Rechtsherzinsuffizienz betroffen als Patienten mit geringerer Aktivität. Der Zusammenhang zwischen der AHR-Luc-Aktivität in den Seren von PAH-Patienten und der klinischen Prognose legt nahe, dass die AHR-Aktivierung eine wesentliche Rolle in der Pathogenese der PAH spielt.
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    In dieser Studie zeigten wir, dass die AHR-Luc-Aktivität in Seren von PAH-Patienten höher war als die von HV. Wir konnten auch zeigen, dass die Aktivierung von AHR für die Entwicklung und das Fortschreiten von PAH essentiell ist.
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    Hier konnten wir zeigen, dass die AHR-Luc-Aktivität in Seren bei PAH-Patienten signifikant höher war als bei HV und dass die Patienten mit höherer AHR-Luc-Aktivität signifikant anfälliger für schwere klinische Ereignisse waren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die AHR-Luc-Aktivität im Blut als prognostischer Marker für PAH dienen könnte. Zu den Quellen von AHR-Agonisten im Blut gehören Ernährung, Medikamente, Schadstoffe, Metaboliten des Darmmikrobioms und körpereigene Metaboliten. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Umweltfaktoren an der Pathogenese von PAH beteiligt sind. Da AHR-Agonisten unterschiedliche Potenzen und Effizienzen für die AHR-Aktivierung haben, kann die AHR-Luc-Aktivität des Blutes von ihren Gesamtaktivitäten abhängen. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Messung der gesamten AHR-Agonistenaktivität, d. h. der AHR-Luc-Aktivität, im Blut für die klinische Beurteilung des Schweregrads der PAH unerlässlich ist.

    Konventionelle Therapien für PAH zielen auf drei Hauptwege ab: den Endothelin-, den Stickoxid- und den Prostazyklin-Weg, die alle an der abnormalen Proliferation und Kontraktion der glatten Muskelzellen der Lungenarterie beteiligt sind. Die Einführung von Therapeutika, die auf diese Signalwege abzielen, hat die Prognose von PAH-Patienten drastisch verbessert. Allerdings haben Patienten mit schwerer PAH, die gegen diese Medikamente resistent sind, immer noch eine schlechte Prognose, und die Entwicklung von Therapeutika, die auf neuen Wirkstoffzielen basieren, ist dringend erforderlich. Unsere Ergebnisse, die wir sowohl in Tiermodellen als auch in humanen Proben erhalten haben, deuten darauf hin, dass die Hemmung der AHR-Signalübertragung die Entwicklung von Intimalläsionen bei schweren PAH-Patienten verhindern könnte. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse schlagen wir vor, dass der AHR-Signalweg ein vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellt.

    Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass der AHR-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der PAH spielt, und schlagen vor, dass AHR sowohl als therapeutisches Ziel als auch als diagnostischer Marker für PAH nützlich sein könnte.

    Inflammatory signals are thought to be crucial for the pathogenesis of PAH; however, the underlying mechanism is still largely unknown. In this study, we demonstrate that AHR makes a causal contribution to the pathogenesis of PAH, activating a focal inflammatory response in the lungs and promoting infiltration of immune cells from the bone marrow. Furthermore, we found that PAH patients with higher AHR agonistic activity in sera are more susceptible to severe clinical events than those with lower activity. Because conventional therapy for pulmonary hypertension targeting pulmonary artery vasodilation has limited efficacy against severe PAH, the AHR-signaling pathway represents a promising therapeutic target for PAH. In addition, AHR agonistic activity in serum represents a biomarker for PAH. Raw data of RNA-seq and ChIP-seq analysis of SuHx rats have been deposited in the National Center for Biotechnology Information Gene Expression Omnibus (GEO) database, <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/> (accession no. [GSE162245][1]). All other study data are included in the article and supporting information. [1]: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE162245
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